Γιατί χρειάζεται γενετικός έλεγχος πριν την χημειοθεραπεία;

Το ένζυμο αφυδρογονάσης διυδροπυριμιδίνης (DPD) είναι ζωτικής σημασίας στη φαρμακολογία των φθοριοπυριμιδινών, καθώς αναλαμβάνει τον καταβολισμό περίπου του 85% της δόσης 5-φθορουρακίλης (5-FU) που χορηγείται.

Αυτή η διαδικασία λαμβάνει χώρα στο ήπαρ μέσω ενός πολλαπλών βημάτων μεταβολικού μονοπατιού, όπου το ένζυμο DPD αποτελεί το πρώτο σημαντικό βήμα.

Η ανεπάρκεια αυτού του μεταβολικού μονοπατιού για την αποικοδόμηση της πυριμιδίνης οδηγεί στην συσσώρευση τοξικών συγκεντρώσεων της 5-FU στον οργανισμό. Η ελαττωματική λειτουργία του ενζύμου DPD οδηγεί σε αυξημένο κίνδυνο σοβαρής ή απειλητικής για τη ζωή τοξικότητας σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με 5-FU.Συνεπώς, οι ασθενείς με έλλειψη της DPD διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας που σχετίζεται με φθοριοπυριμιδίνες, καθώς ο οργανισμός τους δεν μπορεί να καταβολίσει τη φθοριοουρακίλη. Η συσσώρευση υψηλών επιπέδων φθοριοουρακίλης. μπορεί να οδηγήσει σε απειλητικές για τη ζωή παρενέργειες όπως η ουδετεροπενία (χαμηλά επίπεδα ουδετερόφιλων, μια ομάδα λευκοκυττάρων απαραίτητη για την καταπολέμηση λοιμώξεων), η νευροτοξικότητα (βλάβη στο νευρικό σύστημα), η σοβαρή διάρροια και η στοματίτιδα (φλεγμονή στη στοματική κοιλότητα).

Η πλήρης έλλειψη DPD είναι σπάνια στον πληθυσμό (0,01-0,5% σε Καυκάσιους). Ωστόσο, οι ασθενείς που πάσχουν από αυτήν την σπάνια έλλειψη DPD αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρής ή ακόμη και θανατηφόρας τοξικότητας και δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με φθοριοουρακίλη.

Η μερική έλλειψη DPD φαίνεται να επηρεάζει το 3-9% του Καυκάσιου πληθυσμού. Οι ασθενείς με μερική έλλειψη DPD αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρής και ενδεχομένως θανατηφόρας τοξικότητας. Για αυτούς τους ασθενείς, ενδέχεται να εξετάζεται η χορήγηση μειωμένης αρχικής δόσης για τον περιορισμό αυτής της τοξικότητας. Παρόλα αυτά, πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η μείωση της αρχικής δόσης μπορεί να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Η διαχείριση της δοσολογίας θα πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα, λαμβάνοντας υπόψη την ασφάλεια των ασθενών.