Φαρμακογενετική και Μεταβολισμός των Θειοπουρινών
Επαναπροσδιορίζοντας την Υγεία σου!
Πάρις Ρόιδος
Ph.D, M.Sc. Μοριακός Βιολόγος - Γενετιστής
Επιστημονικός Υπεύθυνος
Η ανταπόκριση ενός ατόμου στην αγωγή ενός φαρμάκου μπορεί να παρουσιάζει διακυμάνσεις λόγω διαφορετικών γενετικών παραγόντων που επηρεάζουν τον τρόπο με τον οποίο το φάρμακο μεταβιβάζεται, απορροφάται, μεταβολίζεται, ή εκκρίνεται από τον οργανισμό. Ο όρος Φαρμακογενετική επικεντρώνεται στην εξέταση των γενετικών διαφορών μεταξύ των ατόμων που ευθύνονται για τη διαφορετική τους απόκριση σε ποικίλα φάρμακα. Η Φαρμακογενετική υπόσχεται να ανοίξει τον δρόμο προς την εξατομικευμένη θεραπεία, καθώς η λεπτομερής κατανόηση του γενετικού προφίλ ενός ασθενούς μπορεί να βελτιώσει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μιας φαρμακευτικής αγωγής.
Τι είναι οι Θειοπουρίνες;
Οι Θειοπουρίνες είναι ανάλογα πουρινών που χρησιμοποιούνται ως θεραπευτική αγωγή σε ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα, όπως ρευματοειδής αρθρίτιδα και νόσος του Crohn, λευχαιμία, αλλά επίσης και ως ανοσοκατασταλτικά για την πρόληψη απόρριψης μεταμοσχευμένων οργάνων.
Τα θειοπουρινικά φάρμακα, παρόμοια με άλλους κυτταροτοξικούς παράγοντες, φέρουν ένα σχετικά περιορισμένο θεραπευτικό δείκτη, με πιθανό κίνδυνο τοξικότητας, κυρίως υπό μορφή μυελοκαταστολής. Μία άλλη σημαντική τοξική παρενέργεια των θειοπουρινών αφορά την ηπατοτοξικότητα, που σχετίζεται με τη συσσώρευση θειοπουρινικών μεταβολιτών στα ερυθροκύτταρα, και στο ήπαρ.
Παρόλα αυτά, η θεραπευτική αξία των θειοπουρινικών φαρμάκων υπερτερεί των δυνητικών τοξικών παρενεργειών. Αυτό σημαίνει ότι, παρά τους κινδύνους, αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται ευρέως σε πολλές διαφορετικές παθολογικές καταστάσεις.
Μεταβολισμός Θειοπουρινών: Το ένζυμο TPMT
Τα φάρμακα που βασίζονται στις θειοπουρίνες, όπως η αζαθιοπρίνη, η 6-μερκαπουρίνη και η 6-θειογουανίνη, είναι αντιμεταβολίτες που χρειάζεται να μεταβολιστούν σε νουκλοετίδια της 6-θειογουανίνης (6-TGN) για να αποκτήσουν την απαραίτητη θεραπευτική αποτελεσματικότητα. Τα φάρμακα αυτά μεταβολίζονται σε θεραπευτικούς ανενεργούς μεταβολίτες από το ένζυμο TPMT (θειοπουρινική μεθυλοτρανσφεράση), το οποίο αποτελεί προϊόν του γονιδίου TPMT που εδράζεται στη χρωμοσωμική περιοχή 6p22.3 του ανθρώπινου γονιδιώματος.
Κάθε άτομο μπορεί να διαθέτει διαφορετικά αλληλόμορφα του γονιδίου TPMT, τα οποία μπορούν να οδηγήσουν σε διαφορετικά επίπεδα ενζυμικής ενεργότητας. Αυτό μπορεί να έχει σημαντικές επιπτώσεις στην ανταπόκριση του ατόμου στη θεραπεία και στον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών.
Συγκεκριμένα αλληλόμορφα του γονιδίου TPMT μπορούν να οδηγήσουν σε χαμηλή ενεργότητα του ενζύμου, με αποτέλεσμα ο μεταβολισμός των θειοπουρινών να μην είναι αποτελεσματικός οδηγώντας στη συσσώρευση κυτταροτοξικών μεταβολιτών στον οργανισμό και σε αυξημένο κίνδυνο φαρμακο-εξαρτώμενης μυελοτοξικότητας.
Στον γενικό πληθυσμό, περίπου το 10% των ατόμων έχει μειωμένη ενεργότητα του ενζύμου TPMT, ενώ περίπου το 0,3% έχει εξαιρετικά χαμηλή ή ακόμη και πλήρη έλλειψη ενεργότητας. Τα αλληλόμορφα του γονιδίου TPMT ποικίλουν και έχουν ταυτοποιηθεί περισσότερα από 20 διαφορετικά μέχρι σήμερα. Πολυμορφισμοί στο γονίδιο TPMT που μπορούν να οδηγήσουν σε μείωση ή πλήρη έλλειψη της ενεργότητας του ενζύμου φαίνεται ότι επηρεάζουν ένα ποσοστό περίπου 10-12% των Καυκάσιων.
Η μειωμένη ενεργότητα του ενζύμου TPMT κληρονομείται με αυτοσωμικό επικρατή τρόπο, πράγμα που σημαίνει ότι ασθενείς που φέρουν τουλάχιστον ένα ελλαττωματικό αλληλόμορφο (ετεροζυγώτες) εμφανίζουν μειωμένη ενεργότητα και αυξημένο κίνδυνο φαρμακο-εξαρτώμενης μυελοτοξικότητας κατά την χορήγηση των συνηθισμένων δοσολογιών θειοπουρινών. Αντιθέτως, οι ασθενείς που φέρουν δύο ίδια (ομοζυγώτες) ή διαφορετικά (κατά συνθήκη ετεροζυγώτες) ελλαττωματικά αλληλόμορφα του γονιδίου παρουσιάζουν εξαιρετικά μειωμένη ή πλήρη έλλειψη της δραστικότητας του ενζύμου, εμφανίζουν εξαιρετικά υψηλό κίνδυνο για θειοπουρινική φαρμακοεξαρτώμενη κυτταροτοξικότητα με τις συνήθεις δοσολογίες.
Σημασία του Φαρμακογενετικού Ελέγχου
Η ανίχνευση πολυμορφισμών του γονιδίου TPMT πριν από την έναρξη της θεραπείας βασισμένης σε θειοπουρίνες αποτελεί σημαντικό εργαλείο προκειμένου να βελτιστοποιηθεί η δόση των θειοπουρινών που χορηγούνται και να αποφευχθούν πιθανές τοξικές παράπλευρες επιδράσεις. Ο φαρμακογενετικός έλεγχος αναλύει τα γονίδια που επηρεάζουν τη μετατροπή και τον μεταβολισμό των θειοπουρινών στον οργανισμό, προσφέροντας έναν εύκολο τρόπο αναγνώρισης των πιο συχνών πολυμορφισμών στο γονίδιο TPMT με θεραπευτική σημασία.
Αυτός ο γενετικός έλεγχος δίνει τη δυνατότητα στους ιατρούς να προβλέπουν πώς θα αντιδράσει ένα άτομο στη θεραπεία με θειοπουρίνες, λαμβάνοντας υπόψη το γενετικό του προφίλ. Αν κάποιος φέρει πολυμορφισμούς που προκαλούν χαμηλή ενεργότητα του ενζύμου TPMT, ο ιατρός μπορεί να προσαρμόσει τη δόση των θειοπουρινών ώστε να αποφύγει τυχόν προβλήματα τοξικότητας. Αυτή η εξατομικευμένη προσέγγιση στη θεραπεία είναι εξαιρετικά χρήσιμη, διότι εξασφαλίζει ότι οι ασθενείς λαμβάνουν τη σωστή δόση φαρμάκων που ταιριάζει στο γενετικό τους προφίλ μειώνοντας τον κίνδυνο παρενεργειών και τοξικότητας και εξασφαλίζει ότι η θεραπεία θα είναι αποτελεσματική.
Ενισχύστε την Υγεία σας
Ελπίζουμε ότι βρήκατε χρήσιμες τις πληροφορίες αυτού του άρθρου. Αν ενδιαφέρεστε να μάθετε περισσότερα για το πώς η γενετική μπορεί να βελτιώσει την υγεία σας, συνιστούμε την υπηρεσία TPMT PGx της DNA Therapeutics. Αυτή η υπηρεσία προσφέρει εξειδικευμένη γενετική ανάλυση για να σας βοηθήσει στην πρόληψη και διαχείριση της υγείας σας.
Θειοπουρίνες & Γονίδια: Κάντε Έλεγχο Πριν τη Θεραπεία
DNA Therapeutics - Εργαστήριο Μοριακής Βιολογίας & Γενετικής
Η DNA Therapeutics παρέχει επιστημονικά άρθρα για τη γενετική και την υγεία. Δεν υποκαθιστούν ιατρική γνώμη — για προσωπικά ζητήματα, απευθυνθείτε στον ιατρό ή τη Γενετική Συμβουλευτική. Ευχαριστούμε για την εμπιστοσύνη σας.
Κάντε Εγγραφή στο Newsletter
/ ΔΗΜΟΦΙΛΗ /
Για να δείτε όλα τα υπόλοιπα άρθρα της επικαιρότητας, επισκεφτείτε την κύρια σελίδα.